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科研進展

廣州健康院許永團隊發現新型RORγ反向激動劑

發表日期:2024-04-30來源:放大 縮小

近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員團隊在Nature旗下國際學術期刊Acta Pharmacologica Sinica發表題為“Discovery and pharmacological characterization of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as RORγ inverse agonists against prostate cancer”的研究論文,報道了針對新靶點RORγ的新骨架反向激動劑及其抗前列腺癌活性和作用機制。

前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是男性發病率和致死率都極高的惡性腫瘤,雄激素受體(Androgen receptor,AR)信號通路在前列腺癌的發生發展中扮演著重要的角色。AR基因擴增、突變和剪切體表達等使得前列腺癌治療面臨耐藥難題。如何開發新靶點并發展候選藥物克服臨床耐藥是該領域亟需解決的關鍵問題。本課題組前期研究發現(Nature Medicine,2016)核受體RORγ是調控AR表達的關鍵驅動因子,可作為前列腺癌治療新靶標,靶向RORγ可為臨床耐藥治療提供新的策略。

本研究大體分為三部分,首先采用熱轉移實驗(Thermal Shift assay,TSA)篩選獲得苗頭化合物,隨后結合計算機輔助藥物設計技術和藥物化學中的結構優化策略,采用TSA和Luciferase(熒光素酶)報告基因實驗等方法評估化合物在RORγ上的活性,隨后開展了抗前列腺癌的活性及機制研究。

通過系統的構效關系研究和生物活性評價,該團隊獲得了兩個高活性、高選擇性的具有1,2,3,4-四氫喹啉母核結構的新穎RORγ反向激動劑XY039和XY077。XY039(IC50?= 550?nM,?ΔTm?= 8.1 °C)和XY077(IC50?= 4?nM,?ΔTm?= 10.2 °C)均可顯著抑制RORγ的轉錄活性,增強RORγ-LBD的熱穩定性,對RORγ表現出優秀的選擇性。在體外,XY039和XY077可有效抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成,阻止前列腺癌細胞的遷移和誘導前列腺癌細胞的凋亡,同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR和AR調控的下游基因的表達。在22Rv1細胞構建的小鼠異種移植前列腺癌模型中,XY039和XY077可有效抑制腫瘤的生長。

該研究進一步闡明了RORγ可通過調控AR信號通路在前列腺癌的發生與發展中發揮重要作用,進一步表明了RORγ是前列腺癌治療的潛在靶點。該研究也為前列腺癌及其耐藥治療提供了一類有前景的候選藥物。同時,該研究也為后續RORγ反向激動劑的開發提供了重要借鑒。

許永課題組吳錫山副研究員、博士生羅小雨為該論文的第一作者,張巖副研究員、許永研究員、吳錫山副研究員為共同通訊作者。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院STS項目、廣東省基礎與應用基礎研究項目,廣州市科技計劃項目,廣東省“一帶一路”聯合實驗室基金,中國博士后科學基金,廣東省博士后專項基金的支持。

論文鏈接

研究發現靶向RORγ的抗前列腺癌候選藥物

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